Der eingebildete Löwe Alex, das vorlaute Zebra Marty, die ständig panische Giraffe Melman und die divenhafte Nilpferddame Gloria sind die absoluten Stars im Zoo des New Yorker Central-Parks. Ihr ganzes Leben haben sie in Gefangenschaft verbracht - allerdings in einer sehr sorglosen und äußerst angenehmen Gefangenschaft. Schließlich drohen keine Gefahren, für leckere Mahlzeiten ist stets gesorgt und tagtäglich werden sie von den Zoobesuchern bestaunt und bewundert. Doch Marty ist sehr traurig: Zu sehr beschäftigt ihn der Gedanke an ein Leben außerhalb des Zoos. Und als er eines Tages zufällig hinter den Fluchtversuch einiger hochbegabter Pinguine kommt, gewinnt seine Neugierde die Oberhand. Also brechen auch Marty, Alex, Gloria und Melman aus. Allerdings erregen ein Löwe, eine Giraffe und eine Nilpferddame selbst in einer Stadt wie New York ein gewisses Aufsehen. Nach einer rasanten Flucht werden sie narkotisiert, eingefangen und auf ein Schiff nach Afrika verfrachtet. Doch auf der Reise sabotieren die intriganten Pinguine das Schiff, und Alex, Marty, Melman und Gloria werden als Schiffbrüchige an die Küste der exotischen Insel Madagaskar gespült. Und damit fängt das Abenteuer erst so richtig an!

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