Familienkomödie und Buchverfilmung des beliebten Kinderbuchs, um einen großen roten Hund.
Die junge Emily Elizabeth Howard (Darby Camp) muss die Zeit, die ihre Mutter auf Geschäftsreise ist, bei ihrem Onkel Casey (Jack Whitehall) unterkommen. Sie hat Probleme damit, sich in der Schule und in ihrem Zuhause einzuleben. Als sie von dem Tierretter Mr. Bridwell (John Cleese) einen roten Hundewelpe bekommt, verliebt sie sich auf der Stelle in ihren Clifford.
Noch kann sie nicht ahnen, dass sich Clifford über Nacht in einen gigantischen Hund verwandeln wird und für mächtigen Wirbel in New York City und der Familie von Emily und Casey sorgt. Natürlich ist dieser große rote Hund namens Clifford kaum zu übersehen. Peter Tieran (Tony Hale), Boss einer Genetik-Firma, will Clifford für sich, um auch andere Tiere so groß zu machen. Nur gemeinsam können Emily und Onkel Casey sich gegen seine Firma erwehren und lernen dank Clifford, den Wert von Akzeptanz und bedingungsloser Liebe.

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