Der elfjährige Oskar Schell ist autistisch und verliert seinen Vater bei den Anschlägen des 11. Septembers. Als er im Nachlass seines geliebten Vaters einen Schlüssel mit der Aufschrift "Black" findet, beschließt der verhaltensgestörte Junge alle 478 New Yorker mit diesem Nachnamen zu besuchen. Er will herausfinden, welches Schloss der Schlüssel öffnet und hofft so die Verbindung mit seinem Vater verlängern zu können. Die neuen Bekanntschaften, die Oskar auf seiner Odyssee durch den Big Apple kennenlernt, helfen im zu einem gewissen Grad seine emotionale Einkapselung zu überwinden.
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